Subversion of B lymphocyte tolerance by hydralazine, a potential mechanism for drug-induced lupus.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:6317-22.

La révision des récepteurs (receptor editing : RE) des lymphocytes B est un mécanisme qui change la conformation du site de reconnaissance du récepteur pour l'Ag, le rendant inapte à se lier à cet Ag, mais apte à reconnaître un Ag différent. Ainsi un lymphocyte B peut perdre son autoréactivité. Ce phénomène résulte d'un réarrangement des chaîne H ou L du récepteur surtout Vk à Jk ou VH à VHDJH. Ce réarrangement secondaire dépend, comme le réarrangement initial, des "recombinase activator genes" : RAG-1 et RAG2. Ainsi, la liaison d'un Ag à une IgM de membrane de lymphocytes B immatures provoque l'expression de gènes RAG et des réarrangements secondaires de la chaîne L. Ce phénomène est un des mécanismes responsables de la tolérance des lymphocytes B aux auto-Ag.
Des souris transgéniques (five-feature mice) sont produites pour avoir des lymphocytes B portant des IgM humaines (chaînes H et L(k et l) : Ce sont des souris dont les loci H et kappa endogènes ont été inactivés, et qui reçoivent les transloci humains. Des Ac contre les IgM de membrane des lymphocyte B appliqués sur des cultures de moelle de ces souris induisent des RE chez des B immatures de ces cultures.
Le prétraitement des cultures par de l'hydralazine diminue les RE avec inhibition de l'expression des gènes de RAG2 des cultures precédentes, donc un équivalent d'une sélection négative.
Le RE est également en partie abolie par un inhibiteur de MEK1/2 (qui inhibe indirectement Erk1/2) appliqué sur les cultures.
Si l'on transfère les cultures de moelle traitées par l'hydralazine ou l'inhiteur de MEK à des souris syngéniques, des auto-Ac antinucléaires apparaissent chez les receveurs. L'hypothèse que l'on peut faire à partir de ces résultats est que l'hydralazine peut induire des lupus iatrogènes en inhibant la tolérance dépendant du RE des lymphocytes B vis à vis des auto-Ag. De plus, on peut imaginer que le lupus hydralazinique et peut être idiopathique seraient en rapport avec l'inhibition de la signalisation Erk dépendant.

JC MONIER