Angiotensin II Type 1-Receptor Activating Antibodies in Renal-Allograft Rejection
Dragun D, Muller DN, Brasen JH, Fritsche L, Nieminen-Kelha M, Dechend R, Kintscher U, Rudolph B, Hoebeke J, Eckert D, Mazak I, Plehm R, Schonemann C,Unger T, Budde K, Neumayer HH, Luft FC, Wallukat G. N Engl J Med. 200510;352:558-69.
Le but de cette étude est de démontrer que les anticorps anti-récepteur de type I (AT1) de l’angiotensine II tout comme les anticorps anti-HLA sont à l’origine de rejets de greffe rénale réfractaires aux stéroïdes.
L’étude a été conduite sur 33 patients ayant eu un rejet aigu de greffe rénale réfractaire aux stéroïdes entre le 01.01.2000 et le 31.07.2004 (Charité University Hospital, Berlin)
13 sérums présentaient des anticorps anti-HLA spécifiques du donneur
20 sérums ne présentaient pas d’anticorps anti-HLA
Détection des anticorps anti-récepteur de type I (AT1) de l’angiotensine II
Les sérums de patients ont été analysés afin de rechercher la présence d’anticorps IgG activant le récepteur AT1 de l’angiotensine II au cours d’un test fonctionnel incluant le battement spontané des cardiomyocytes de rats néonataux en culture, lié à la présence à leur surface de nombreux récepteurs couplés à la protéine G et notamment le récepteur AT1. L’utilisation d’inhibiteurs des récepteurs AT1 et AT2 a permis d’étudier la spécificité de cette réponse. Le traitement des cardiomyocytes de rats néonataux par des IgG issus des patients ayant des anticorps anti-récepteur AT1 avant la transplantation ou au moment du rejet (13 sur 16 patients avant la transplantation et 16 sur 16 patients au moment du rejet) entraîne une augmentation des battements spontanés des cardiomyocytes (26-30/mn). L’Absence de cause héréditaire et/ou auto-immune de thrombophilie chez ces patients a été validée.
16 des 20 sérums ne présentant pas d’anticorps anti-HLA possèdent des anticorps anti-récepteur de type I de l’angiotensine II et proviennent de patients avec hypertension chronique (dont 4 avec crises convulsives)
Les sérums des 13 patients ayant présenté un rejet dû aux anticorps anti-HLA spécifiques du donneur n’induisent pas d’augmentation des battements spontanés des cardiomyocytes.
Les 4 autres patients ayant un rejet réfractaire aux stéroïdes sans anticorps anti-HLA ni hypertension chronique n’induisent pas non plus de réponse.
Association autoanticorps et prévalence du rejet chez les patients
L’étude a été faite sur les 278 greffes rénales effectuées entre le 01.01.2000 et le 31.07.2004. Au cours de cette dernière, 119 épisodes de rejet ont été enregistrés, parmi lesquels 23 étaient réfractaires aux stéroïdes, ce qui représente 19.3% de tous les épisodes de rejet.
De ces 23 rejets réfractaires :
9 sont dus à la présence d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur soit 39.1% des 23 rejets réfractaires aux stéroïdes, et 7.6% de la totalité des rejets (119).
10 sont liés à la présence d’anticorps anti-récepteur AT1 soit 43.5% des 23 épisodes de rejet réfractaires aux stéroïdes, et 8.4% de la totalité des épisodes de rejet.
4 ne sont dus ni à la présence d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur ni à celle d’anticorps anti-récepteur AT1, ce qui représente 17.4% des 23 épisodes de rejet réfractaires aux stéroïdes et 3.4% de la totalité des rejets.
Identification des épitopes de liaison sur le récepteur AT1
Les anticorps anti-récepteur AT1 responsables de l’effet agoniste sur les récepteurs AT1 de l’angiotensine II appartiennent aux sous-classes d’immunoglobulines IgG1 et IgG3. Leur site de liaison sur le récepteur AT1 correspond à une séquence en aminoacide se trouvant sur la 2ème boucle du domaine extracellulaire du dit récepteur. Ces anticorps agiraient par :
Activation de la voie de signalisation médiée par ERK1/2
Activation de la transcription du facteur activateur protéique AP-1 (dans les cellules vasculaires des muscles lisses)
Activation du facteur nucléaire NF-kB (dans les extraits nucléaires des cellules vasculaires des muscles lisses)
La plasmaphérèse, l’injection I.V d’immunoglobulines et la prise journalière de 100 mg de Losartan ont permis chez 7 patients ayant des anticorps anti-récepteur de l’AT1 d’avoir une augmentation significative de la survie du greffon comparativement aux patients ayant reçu le traitement anti-rejet standard.
DISCUSSION
Les anticorps anti-récepteur AT1ont été retrouvés chez 16 des 20 patients ayant présenté un rejet réfractaire aux stéroïdes mais sans anticorps anti-HLA.
Il existe une similitude clinique entre les transplantés ayant des anticorps anti-HLA et ceux ayant des anticorps anti-récepteur AT1, mais avec une meilleure chance de survie du greffon pour ceux ayant des anticorps anti-HLA. Des anticorps agonistes anti-récepteur AT1 ont été retrouvés chez des patients avec préeclampsie. Ils induisent dans ces cas : Une mobilisation du calcium intracellulaire, L’activation du facteur de transcription des cellules T activées dans les cellules ovariennes de hamster chinois transfectées par les récepteurs AT1.
Les biopsies des patients ayant un rejet de greffe lié à la présence d’anticorps anti-récepteur AT1 montrent une augmentation de l’expression des facteurs tissulaires et secondairement des occlusions thrombotiques.
L’action pathogène des anticorps anti-récepteur AT1 est elle uniquement liée à une activité pro-inflammatoire et pro-coagulante ? et /ou à une réponse immune spécifique ?
Au cours de cette étude, l’incidence du rejet liée à la présence d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur est semblable à celle due à la présence d’anticorps anti-récepteur AT1. Deux questions sont posées par les auteurs : pourquoi ces anticorps se développent chez certains patients ? Pourquoi ont-ils pour cible le greffon ?
*Les phénomènes de mimétisme moléculaire sembleraient importants : Réactions croisées avec des antigènes microbiens (rôle important dans de nombreux processus pathologiques associés aux récepteurs couplés à la protéine G : cas des cardiomyopathies dilatées de la maladie de Chagas
*Les lésions dues à la perfusion « post-transplantation » pourraient altérer l’expression du récepteur AT1 : Changement de densité, modifications conformationnelles.
Il existe une réticence des néphrologues vis-à-vis de l’utilisation des inhibiteurs de l’angiotensine II qui entraînent une diminution de la perfusion et de la filtration de l’organe. Cette réticence devrait être mise en balance avec les avantages potentiels liés à l’utilisation de ces médicaments : Au cours de cette étude, 7 des 16 patients avec anticorps anti-récepteurs AT1 de l’angiotensine II ayant reçu du Losartan, des Immunoglobulines I.V et subi une plasmaphérèse, ont montré une meilleure survie du greffon par rapport à ceux qui ont reçu un traitement anti-rejet standard.
Les auteurs concluent que la présence d’anticorps anti-récepteurs AT1 de l’angiotensine II chez des patients inscrits sur des listes d’attente de greffe rénale permettrait d’identifier ceux qui présentent un risque de rejet vasculaire réfractaire aux stéroïdes.
Résumé écrit par Karine Nkam (UF autoimmunité, N. Fabien, CHLS)