Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV, Scofield RH, Dennis GJ, James JA, Harley JB.
Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus.

Les auteurs décrivent l’apparition séquentielle des auto-anticorps associés au lupus érythémateux systémique (LES) bien avant que le diagnostic clinique ne soit posé.

Cette étude a pu être réalisée grâce à la sérothèque du Département de la Défense des USA qui contient près de 30 millions d’échantillons prélevés prospectivement chez plus de 5 millions de personnels des Forces Armées, au moment de l’engagement (en bonne santé) pour service actif et pratiquement toutes les années ultérieurement. Ils ont identifié 130 sujets dont le diagnostic de LES a été porté, sur les critères de l’ACR, ultérieurement à l’engagement. Plusieurs échantillons de sérums par patients ont ainsi pu être étudiés bien avant que le diagnostic ne soit établi et, pour certains patients, des échantillons plusieurs années après le diagnostic.

Auto-anticorps : les recherches d’anticorps antinucléaires (ANA) ont été effectuées sur HEp-2000 à la dilution de dépistage de 1/120. Les recherches d’anti-Sm, -ribonucléoprotéines nucléaires, -SSB, -Ro/SSA, -phospholipides (G et M) (APL) ont été effectuées par technique ELISA ( mais les coffrets utilisés et détails techniques ne sont pas cités). Les anti-ADN double brin ont été recherché par technique ELISA (Varélisa), contrôlé par immunofluorescence indirecte sur Crithidia pour les cas équivoques.

Des échantillons contrôles ont été sélectionnés parmi le personnel, apparié en sexe, age, groupe ethnique, durée du service militaire, disponibilité d’échantillons, date d’engagement.

Les analyses statistiques ont donné les résultats suivants :

1) Dans 88 % des cas au moins un des auto-anticorps recherchés était présent avant le diagnostic (jusqu’à 9,4 ans, moyenne 3,3 ans): des anticorps antinucléaires dans 78 % des cas, des anti-ADN double brin dans 55 %, des anti-Ro dans 47 %, des anti-La dans 34 %, des anti-Sm dans 32 %, des anti-ribonucléoprotéines dans 26 %, des anti-phospholipides dans 18 %.

Dans la plupart des cas de LES l’échantillon le plus ancien disponible était positif.

Pour les 130 contrôles appariés, 1 ou plusieurs auto-anticorps était trouvé dans 3,8 % des cas mais jamais d’anti-Sm ni d’anti-La.

2) 3 groupes d’anticorps ont été distingués en fonction de leur ordre d’apparition avant le diagnostic établi : les ANA, APL, anti-Ro, et anti-La sont présents les plus précocement (moyenne 3,4 ans avant le diagnostic), puis les anti-ADN double brin (2,2 ans) puis les anti-Sm et ribonucléoprotéines (1,2 ans)

3) Tous les anticorps apparaissent avant les manifestations cliniques, sauf les anti-Sm et ribonucléoprotéines dont l’apparition coïncide avec les premières manifestations cliniques.

4) Le nombre des anticorps détectés jusqu’au moment du diagnostic clinique augmente, puis stagne.

Les auteurs rappellent que ces résultats sont en rapport avec les notions bien connues : - de découverte d’ANA, d’anti-Ro, d’APL, d’anti-La (?) chez des sujets sans atteinte rhumatismale , - de la rareté des anti-ADN double brin et anti-Sm chez les sujets normaux, - et de l’existence de mères asymptomatiques avec anti-Ro circulant donnant naissance à des nouveaux nés avec un LES néonatal ou un bloc cardiaque congénital complet.

Ce travail fait la preuve que le LES clinique est précédé de modifications auto-immunes de nombreuses années avant le diagnostic avec développement d’anomalies auto-immunes bénignes au début mais qui peuvent se diversifier et devenir spécifiques (anti-ADN double brin, -Sm) pour aboutir à la maladie clinique.

Mais il n’est pas discuté de l’interprétation d’une découverte d’anomalies auto-immunes chez un sujet asymptomatique ou de l’intérêt d’un dépistage et les questions qui sont posées par Robert H SHMERLING dans un commentaire de l’article dans le même journal sont importantes :

Shmerling RH
Autoantibodies in systemic lupus erythematosus - there before you know it.
N Engl J Med. 2003 Oct 16;349(16):1499-500.

A propos de l’article précédent, l’auteur tire des conclusions importantes pour remettre les choses au point pour la pratique en posant deux questions :

1) Cette observation apporte- t-elle des clefs à la pathogénie du LES ?

2) Les résultats de cette étude aident-ils le clinicien à déterminer si une maladie associée aux antinucléaires est présente ou va probablement se développer ?

1) La découverte de « comment et pourquoi » les auto-anticorps pathogènes (et non les épiphénomènes) se développent pourrait expliquer comment la maladie débute. Les modèles pathogéniques suggèrent qu’un lupus se développe quand un sujet génétiquement prédisposé est exposé à un ou plusieurs facteurs déclenchants environnementaux. La mise en évidence d’auto-anticorps bien avant l’apparition des signes cliniques suggère que les facteurs environnementaux agissent bien avant que la maladie ne se développe et que plus d’un facteur peut être requis pour induire la formation séquentielle d’anticorps. Ces facteurs restent inconnus mais on a maintenant une meilleure idée de l’époque de l’exposition.

2) La découverte d’anticorps notamment spécifiques (anti-ADN double brin, anti-Sm) chez un patient avec des caractéristiques cliniques évocatrices d’un LES peut aider un clinicien pour le diagnostic.

Mais le dépistage des sujets asymptomatiques peut générer des résultats plutôt faussement positifs et n’améliorera pas le devenir clinique car :

- les ANA sont trouvés dans de nombreuses autres pathologies et souvent n’ont aucune signification clinique,

- bien que les ANA peuvent être présents bien avant le développement d’un LES il n’est pas possible de prédire quel sujet avec ANA aura un SLE, s’il n’y a pas de critères cliniques suffisants pour établir le diagnostic,

- l’étude de toutes les spécificités des ANA a un coût trop élevé pour peu d’information,

- il n’y a pas de traitement préventif donc pas de bénéfice clair pour une détection précoce des auto-anticorps.

De plus il peut se poser un problème de communication avec les patients chez lesquels on détecte des ANA par dépistage mal ciblé cliniquement, en leur générant une inquiétude le plus souvent non fondée surtout quand la suspicion clinique est faible.

Comprendre la valeur d’une recherche d’auto-anticorps chez un patient requiert de l’expérience et un jugement clinique. Cette connaissance de l’apparition précoce des anticorps peut conduire à tester des patients qui n’ont pas les critères cliniques du lupus et l’augmentation des dépistages va augmenter le nombre des patients inquiets de développer un LES qui ne se révèlera jamais.

C. ANDRE