MG Clemente, S De Virgiliis, JS Kang, R Macatagney, MP Musu, MR Di Pierro, SDrago, M Congia, A Fasano.
Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier function.

Le rôle déterminant de la gliadine alimentaire dans le déclenchement de la maladie coeliaque chez des individus génétiquement prédisposés est bien établi. La désamidation de la gliadine par la transglutaminase tissulaire intestinale favorise l'association des peptides correspondants aux molécules HLA DQ2/DQ8. Les cellules présentatrices d'antigène de la muqueuse intestinale expriment ces complexes qui sont reconnus par les lymphocytes T. L'activation de ces lymphocytes initie la cascade de réactions qui vont aboutir à l'atrophie villositaire. Cependant les mécanismes par lesquels la gliadine traverse la barrière épithéliale sont peu documentés. Cet article montre qu'in vitro la gliadine peut induire des modifications du cytosquelette des entérocytes et une augmentation de la perméabilité intestinale.
Deux approches expérimentales sont utilisées pour aboutir à ces conclusions.
La première utilise des cultures d'entérocytes de rat (lignée IEC-6). L'addition de gliadine au milieu de culture entraîne une réorganisation des filaments d'actine, visible par microscopie de fluorescence dès la quinzième minute. Cet effet disparaît lorsque la gliadine est retirée du milieu de culture. L'incubation des cellules avec une autre protéine alimentaire d'origine végétale, la zéine (présente dans la farine de maïs), qui n'induit pas de maladie coeliaque, n'entraîne aucune modification du cytosquelette.
Cette polymérisation de l'actine est précédée par la libération par les entérocytes d'une protéine, la zonuline. Un rôle déjà connu de cette protéine est de moduler l'expression des structures de jonction intercellulaires (tight junctions) et par là, la perméabilité intestinale.
Cette protéine est produite en quantité accrue par les entérocytes des sujets porteurs de maladie coeliaque.
La deuxième approche utilise des fragments d'intestin de lapin cultivés en chambre d'Ussing. L'addition de gliadine au milieu de culture est suivie dans les 30 minutes d'une diminution de la résistance électrique tissulaire, témoin d'une augmentation de la perméabilité de la muqueuse. Cet effet est induit en remplaçant la gliadine entière par un peptide toxique mais non par un peptide non toxique de la gliadine. Il est inhibé par l'utilisation d'un inhibiteur de la zonuline.
Les résultats de ces deux approches permettent d'envisager l'hypothèse d'un mécanisme de contrôle de l'absorption de la gliadine in vivo. Au contact de la gliadine, les entérocytes sécrètent de la zonuline dans la lumière intestinale. Dans l'intestin normal cette sécrétion est limitée dans le temps, mais chez les coeliaques cette sécrétion est augmentée de façon chronique. L'exposition prolongée à des taux élevés de zonuline entraîne la polymérisation des filaments d'actine des entérocytes, et cette modification du cytosquelette induit une augmentation de la perméabilité intestinale aux macromolécules, permettant à la gliadine de pénétrer dans la lamina propria où elle est désamidée par la transglutaminase tissulaire.
Si elle se vérifie, cette hypothèse aurait le mérite d'éclairer la pathogénie de la maladie coeliaque, en faisant apparaître deux nouveaux acteurs, l'actine et la zonuline. Il est intéressant de noter que les principales protéines impliquées dans ces mécanismes sont la cible d'autoanticorps : outre les classiques anticorps anti-gliadine et anti-transglutaminase tissulaire, les anticorps anti-actine ne sont pas rares dans la maladie coeliaque (cf. Gut 2000;47:520-6). A quand la mise en évidence d'anticorps anti-zonuline ?

Nils Olson.