La cytodiérèse, ou cytokinèse, ou encore cytokinérèse, marque l'étape finale de la division cellulaire qui conduit à l'individualisation des deux cellules filles. Elle est caractérisée par la mise en place d'une zone centrale du fuseau mitotique qui se contracte de plus en plus pour former le midbody, le « Mittelkoerper » , décrit pour la première fois en 1891 par Walter Flemming comme un résidu de la mitose et auquel les cytologistes donnent souvent le nom de corps de Flemming. Cette zone consiste en un assemblage de nombreuses protéines où se chevauchent les microtubules émanant des deux pôles du fuseau. On a montré récemment que plus de 500 protéines différentes sont présentent dans le midbody dont au moins 160 ont pu être caractérisées [3]. Il s'agit aussi bien de protéines de structure, s'associant aux microtubules ou à l'actine, que de protéines fonctionnelles, en particulier des kinésines, des moteurs moléculaires qui sont indispensables à la constitution, au positionnement et au fonctionnement du midbody [4]. Ces protéines s'associent au fuseau mitotique dans un ordre précis au fur et à mesure de sa formation. Certaines s'associent directement au fuseau mitotique après l'anaphase, d'autres prennent naissance sur le centromère des chromosomes mitotiques en début de la mitose, puis se déplacent vers le centre du fuseau, d'où leur dénomination de « chromosomal passenger proteins ».

L'anaphase marque le début de la cytodiérèse. Les microtubules s'assemblent dans le fuseau central (spindle midzone) et sont maintenus grâce à leur association avec la protéine MAP (Microtubule Associated protein) dénommée PRC1 (Protein regulator of cytokinesis) et une kinésine, la KIF-4 (une chromokinésine) qui restreint sa localisation au centre du fuseau.

En fin d'anaphase, le centre du fuseau se condense encore grâce à l'association avec la protéine MKLP1 (Mitotic Kinesin Like Protein1), un membre de la famille des kinésines G, et la protéine CYK4 qui guide sa localisation au centre du fuseau. Ce complexe est appelé « central spindlin ». D'autres protéines s'y associent, et en particulier le complexe de l'Aurora-kinase B qui comporte plusieurs protéines : la protéine INCENP (Inner centromeric protein) qui est responsable de la localisation du complexe au kinétochore du centromère, la TD60 (Telophase Disc Protein 60 Kd), la survivine et la boréaline. L'Aurora-kinase B est la partie enzymatique du complexe assurant la déphosphorylation des protéines. Le complexe Aurora-kinase B est présent dans la matrice nucléaire des cellules en phase G2 puis s'associe au kinétochore des chromosomes en prophase et métaphase. Il s'en sépare en anaphase pour se déplacer sur le centre du fuseau, puis sur le midbody jusqu'à la fin de la cytodiérèse. Le terme de « chromosomal passenger proteins » est de ce fait utilisé pour définir ces protéines. Les anticorps anti-MSA2 correspondent à des anticorps anti-Aurora-kinase B (5).
Deux autres protéines centromériques présentent la même distribution : les protéines centromériques E (CENP-E) et F (CENP-F). La CENP-E est également une kinase. Elle apparaît sur la face externe du kinétochore à la prophase et la métaphase puis se déplace sur le centre du fuseau et le midbody après l'anaphase. La protéine CENP-F commence à s'accumuler dans la matrice nucléaire durant la phase S, atteignant une expression maximale durant la phase G2. Au début de la mitose, CENP-F se concentre sur les kinétochores où elle persiste jusqu'en métaphase. Au moment de la transition métaphase/anaphase, elle se déplace des kinétochores vers la zone centrale du fuseau mitotique. Alors que la mitose progresse, CENP-F s'associe avec les régions flanquant le midbody. Les anticorps reconnaissant la protéine CENP-F ont été décrits pour la première fois par nous-mêmes en 1986 [2] et ils ont ensuite fait l'objet d'une étude multicentrique [6].

Le fuseau mitotique est un assemblage d'hétérodimères de tubuline a et b qui sont stockés dans le cytoplasme des cellules durant l'interphase. En fin de prophase on assiste à une redistribution des microtubules qui s'organise en fuseau. La kinésine 5 (protéine Bim C ou Eg 5) est une protéine motrice qui migre le long des filaments de tubuline pour les rattacher aux chromosomes et aux pôles du fuseau. Lors de la transition anaphase/télophase elle se localise au centre du fuseau, puis en télophase sur le midbody et, ultérieurement, sur les bords de l'anneau contractile. Les anticorps anti-kinésine 5 sont connus sous le nom d'anti-NUMA-2 (pour nuclear mitosis apparatus). Les anticorps anti-tubuline marquent également les pôles et les fibres du fuseau mitotique ainsi que les bords du pont intercellulaire, mais pas le midbody.

L'anneau contractile qui sépare les deux cellules filles à la cytodiérèse, est constitué de filaments dans lesquels on trouve surtout de l'actine et de la myosine II (myosine non musculaire). La formation des filaments d'actine associe aussi de nombreuses protéines accessoires dites « actin-binding proteins ». La force mécanique de l'anneau contractile est générée par la myosine II.

Les anticorps décrits dans cette revue ont été surtout observés chez des patients porteurs d'un cancer. Ainsi, les anticorps anti-MKLP1 ont été rencontrés dans le sérum d'une patiente souffrant d'un adénocarcinome de l'endomètre. Les anti-MSA2 (anti-Aurora-kinase B) ont été trouvés initialement chez des patients atteints de sclérodermie. Depuis, d'autres cas ont été observés concernant des malades atteints de cancer. Les anticorps les plus fréquemment décelés sont les anti-MSA3 (anti-protéine centromérique F) qui ont été retrouvés dans 61 % des cas chez des patients porteurs d'une tumeur cancéreuse, avec une fréquence élevée de cancer du sein (41 %) et du poumon (23 %) [6]. Il n'est guère surprenant d'observer ce type d'anticorps dans les néoplasies, sachant que la plupart des antigènes cibles sont des protéines qui sont surexprimées dans les cellules tumorales. Le fuseau mitotique a d'ailleurs été depuis longtemps identifié comme une cible majeure de la chimiothérapie anticancéreuse.

REFERENCES

1. Humbel R, Kadusch P. Use of Hep2 cells in the IF test for detection of antinuclear antibodies. In: Peeters H, editor. Protides of the Biological Fluids. Oxford: Pergamon Press; 1985. p. 385-7.

2. Humbel R. Autoantibodies to the cellular mitotic apparatus. Immunobiology. 1986;173:211.

3. Skop AR, Liu H, Yates J III, Meyer BJ, Heald R. Dissection of the mammalian midbody proteome reveals conserved cytokinesis mechanisms. Science. 2004;305:61-6.

4. Glotzer M. The molecular requirements for cytokinesis. Science. 2005;307:1735-9.

5. Fritzler MJ, Ayer LM, Gohill J, O'Connor C, Laxer RM, Humbel RL. An antigen in metaphase chromatin and the midbody of mammalian cells binds to scleroderma sera. J Rheumatol. 1987;14:291-4.

6. Rattner JB, Rees J, Whitehead CM, Casiano CA, Tan EM, Humbel RL, et al. High frequency of neoplasia in patients with autoantibodies to centromere protein CENP-F. Clin Invest Med. 1997;20:308-19.

Professeur René-Louis Humbel